1920年冬，杨开慧和毛泽东打破陈规陋习，不作俗人之举，结成革命伴侣。直到1927年，她始终陪伴在毛泽东身边，辗转于长沙、上海、韶山、广州、武汉，协助发展党的组织，开展工人、农民、学生运动，做了建党初期大量的机要和联络工作。帮助整理《湖南农民运动考察报告》，支持开展武装斗争。毛泽东在与杨开慧短暂分别的《贺新郎》词中，深情写道：“过眼滔滔云共雾，算人间知己，吾和汝”，终以“重比翼，和云翥”两相期许。杨开慧也在1928年自述中深情写道：“不料我也有这样的幸运！我得到了一个爱人！我是十分的爱他……一直到他有许多的信给我，表示他的爱意，我还不敢相信我有这样的幸运！我想象着，假如一天他死去了，我一定要跟着他去死！假如他被人捉着去杀，我一定同他去共这一个运命！”在毛泽东上了井冈山的日子里，杨开慧牵肠挂肚，在《偶感》诗中写道：“天阴起朔风，浓寒入肌骨。念兹远行人，平波突起伏。足迹已否痊，寒衣是否备？孤眠谁爱护，是否亦凄苦？书信不可通，欲问无人语……”，同时，她在追记中写道：“今天是他的生日，我格外的不能忘记他。我暗中行事，使家人买了一点菜，晚上又下了几碗面。妈妈也记着这个日子。晚上睡在被里又伤感了一回。听说他病了，听说是积劳的缘故。这真不是一个小问题。没有我在身边，他不会注意的，一定除死不休。”人说爱情都是无私的。她对毛泽东的一往情深，甚至达到无私的地步：“只要他是好好的，属我不属我倒在其次，天保佑他吧！”杨开慧抒写了一曲天上人间的《上邪》绝唱，一位忠贞爱情的好妻子！

杨开慧与毛泽东婚后生育了三个儿子。在东奔西走的革命生涯中，她尽力担负起了抚育孩子的重担，使他们生活在温暖的母爱中。在坚守板仓的三年中，她作好了最坏的精神准备，承受了独立支撑的千斤重担。在她牺牲当年的追记手稿中记述，“又是一晚没有入睡。”“我不能忍了，我要跑到他那里去。”“小孩，可怜的小孩，又把我拖住了。”“我的心挑了一个重担，一头是他，一头是小孩，谁都丢不开。”她时刻不忘将幼儿托付给自己的一弟和孩子们的叔叔。她曾在写给杨开明烈士的信中说：“我好像已经看到了死神。唉！它那冷酷严肃的面孔。说到死，本来，我并不惧怕！……只有我的母亲和我的小孩啊，我有点可怜他们！而且这个情绪，缠绕得我非常厉害——前晚竟使我半睡半醒的闹了一晚！我决定把他们——小孩们——托付你们……必须得你们各方面的爱护，方能在春天里自然地生长，而不至受那狂风骤雨的侵袭！”即使在敌人阴森恐怖的大牢里，她仍不忘教育一同坐牢的小岸英学文化，辨是非，明事理。尽管杨开慧不曾估计自己的一弟和孩子的叔叔们都先后牺牲，孩子们因为父母为了大众而牺牲了童年幸福，历尽狂风骤雨，甚至早年夭折，或是病患终身，但除了暴露敌人的残忍，一点也无损于开慧妈妈是一个母仪天下，大爱无疆，忠义教子的好母亲！